近期，國內化藥改良新藥研發驚喜連連，石藥集團的順鉑膠束注射液獲批臨床，齊魯制藥提交了磷酸奧司他韋口溶膜臨床申請……2021年國內化藥改良新藥迎來上市爆發期，13個產品獲批，而2022年至今已有4個產品獲批上市，19個產品正在沖刺上市。口溶膜、微球、脂質體、膠束等高端制劑逐漸成為改良新藥的研發熱點，齊魯、石藥、綠葉、麗珠等國內巨頭正加速布局，搶占萬億（化藥及生物藥）市場高地。

 

 

　　改良新藥是對已上市藥品的改進，強調“優效性”，具有高成功率、高回報、低風險、生命周期長等優勢，已成為新藥研發艱難道路上的一股主流。大部分產品已有一定臨床基礎，在市場競爭中具有較大優勢。

 

　　我國藥品注冊分類改革后，越來越多企業參與到改良新藥的研發生產中，2020年至今已有19個化藥改良新藥獲批上市，其中2021年占13個，而2022年至今也獲批了4個。

 

　　表1：2020年至今獲批的化藥2類新藥（不含新適應癥）

　　注：*為納入優先審評

 

　　有5個納入了優先審評，其中注射用利培酮微球（Ⅱ）是具有明顯治療優勢、海外共線、重大專項品種，水合氯醛/糖漿組合包裝、恩替卡韋顆粒為兒童用藥，鹽酸米托蒽醌脂質體注射液則為突破性治療藥物。

 

　　從改良的情況來看，左奧硝唑片、左奧硝唑氯化鈉注射液、左奧硝唑分散片、左奧硝唑膠囊以及注射用左亞葉酸為結構修飾，提高了藥效和安全性。

 

　　在劑型改良方面，2010年以來我國藥企偏好于將普通片改膠囊、改分散片、改緩釋片，多半是為改而改，缺乏考慮其臨床價值；而從近幾年的情況來看，口溶膜、脂質體、微球等高技術或高專利壁壘的改良新藥已成為市場大熱。

 

　　齊魯已手握3款口溶膜，備受市場矚目。除了奧氮平口溶膜外，孟魯司特鈉口溶膜、他達拉非口溶膜目前均為獨家，公司還提交了鹽酸美金剛口溶膜以及阿立哌唑口溶膜的上市申請，相關受理號正在審評審批中。公司在官微中表示，在口溶膜制劑的申報數量、上市數量來看，齊魯均處于國內領先地位。

 

　　圖1：三大品種2020年銷售規模（單位：億元）

　　來源：米內網中國公立醫療機構終端競爭格局

 

　　脂質體領軍企業石藥，在2022年拿下了公司的第二個脂質體制劑。鹽酸米托蒽醌脂質體注射液為全球首個，還獲得了美國FDA孤兒藥資格認定，有證券預計米托蒽醌脂質體的銷售峰值有望達100億元。

 

　　綠葉的注射用利培酮微球（Ⅱ）是公司獲批的首個微球制劑，同時也是國內神經系統藥物領域首款微球制劑，目前公司的另一款微球制劑注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球正在報產并在審。

 

　　國內首個膠束制劑花落上海誼眾藥業，與普通紫杉醇注射劑相比，注射用紫杉醇聚合物膠束在增加溶解度、增強靶向性、降低不良發生率方面優勢明顯。公司年報數據顯示，注射用紫杉醇聚合物膠束的毛利率達到92.75%，該新藥為廣譜抗腫瘤藥物，市場空間巨大。

 

　　圖2：2021年上海誼眾藥業主營產品情況（單位：元）

　　來源：公司年報

 

 

　　隨著國內化藥改良新藥研發熱浪持續，5個大類將迎來多個產品上市，涉及科倫、人福、麗珠等國內明星藥企。

 

　　表2：2019年至今報產并在審的化藥2類新藥（不含新適應癥）

　　注：*為納入優先審評

 

　　抗腫瘤和免疫調節劑即將迎來3款改良新藥，其中注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球為綠葉第二款報產的微球，有望實現全球首款，米內網數據顯示，2020年在中國城市公立醫院、縣級公立醫院、城市社區中心及鄉鎮衛生院（簡稱中國公立醫療機構）終端，戈舍瑞林的銷售規模在30億元以上；注射用醋酸曲普瑞林微球將成為麗珠第二款獲批上市微球制劑，曲普瑞林2020年在中國公立醫療機構終端也是個超10億大品種。

 

　　神經系統藥物領域將陸續迎來8款改良新藥，阿立哌唑口溶膜國內首家之爭落在齊魯與力品藥業（廈門）|廈門力卓藥業之間，阿立哌唑2020年在中國公立醫療機構終端銷售額超過10億元；依達拉奉舌下片被納入了優先審評，舌下片有不受醫療條件和患者的依從性限制等優勢，依達拉奉2020年在中國公立醫療機構終端銷售額也超過10億元；異氟烷注射液是宜昌人福藥業近十年來首個報產的改良新藥，若該產品順利獲批，則成為公司在改良新藥領域的新突破。

 

　　生殖泌尿系統和性激素類藥物領域將迎來兩款口溶膜，西地那非、他達拉非已成為ED藥物中的重磅品種，目前枸櫞酸西地那非口溶膜僅有科倫報產，他達拉非口溶膜有望迎來國產第二家。

 

 

　　表3：2012年至今獲批臨床并已進入II期臨床以上的部分改良新藥（不含新適應癥）

　　來源：米內網中國藥品臨床試驗公示庫

 

　　米內網數據顯示，近十年來，獲批臨床的化藥改良新藥超過200個（按產品名+企業名統計），截至目前有半數已開展臨床工作。

 

　　目前研發進度最快的有恒瑞的硫酸氫伊伐布雷定緩釋片，該新藥關于中重度慢性心力衰竭合并左心室收縮功能不全適應癥的III期臨床已完成。目前國內市場上的伊伐布雷定僅有普通片劑，施維雅的原研藥獲批進口，3家國內藥企獲得生產批文，暫無緩釋片上市銷售，2020年在中國公立醫療機構終端，鹽酸伊伐布雷定片原研藥的銷售額超過1億元。

 

　　南京優科制藥的注射用右旋蘭索拉唑關于消化性潰瘍所致上消化道出血適應癥的III期臨床也已完成，該產品為結構修飾，目前參與研發的企業較多，已有8家企業的2類臨床申請獲批，南京優科制藥進度最快。蘭索拉唑是中國公立醫療機構終端超30億元大品種，近幾年銷售額有下滑態勢，改良新藥提高了藥效和安全性，上市后市場潛力可期。

 

　　目前還有5個改良新藥正在進行III期臨床，信立泰的阿利沙坦酯氨氯地平片和阿利沙坦酯吲達帕胺緩釋片為復方制劑，適應癥均為原發性高血壓。近幾年復方制劑在慢病領域的銷售額快速增長，在集采壓力下，改良新藥有望沖破桎梏，開辟新天地。

 

　　恒瑞近幾年也在積極布局脂質體制劑，公司在2021年提交了布比卡因脂質體注射液的3類仿制上市申請，有望成為公司在該領域獲批的首個產品，而鹽酸伊立替康脂質體注射液有望成為公司第二款脂質體制劑。伊立替康脂質體注射劑是個火熱產品，目前已有6家企業獲批臨床，而恒瑞進度最快，伊立替康2020年在中國公立醫療機構終端的銷售額超過10億元。

 

 

　　目前，集采常態化對仿制藥的壓力不言而喻，改良型新藥已成為創新藥研發道路上的一股主流。改良型新藥在研發上，投入成本與風險均較低，與仿制藥相比技術或專利壁壘高，生命周期長，回報率也高；對于患者而言，改良新藥有助于提高藥物效果，減少用藥次數，增強順應性，降低副作用，改善安全性，無疑也是藥物更新迭代的優選項。