經過此前牽動人心的價格談判，君實生物特瑞普利單抗、恒瑞醫藥卡瑞利珠單抗、百濟神州替雷利珠單抗3家中國本土企業的抗癌藥PD-1產品成功進入2020年國家醫保藥品目錄。加之去年已經進入醫保的信達生物信迪利單抗，自此，4家本土企業的PD-1產品正式進入醫保支付階段的商業推廣競爭。

 

　　一時間，“靈魂砍價”“80%降幅”“外企出局”等多個關鍵詞持續牽動產業鏈，資本市場亦呈現震蕩走勢，全行業對于未來兩年中國本土創新企業將要面對的市場考驗十分關注。

 

 

　　產業界和市場端對于創新藥物未來市場價格的擔憂，源于PD-1/L1不斷下行的產品銷售價格。2019年醫保談判，信達生物的信迪利單抗為了進入醫保，價格降低至2843元/支，最低年自付費用2.9萬元。伴隨著新一輪醫保價格談判推進和結果公布，信達生物、恒瑞醫藥、百濟神州、君實生物的4款PD-1產品全部降價進入醫保，一時間PD-1/L1領域“千億市場”“五百億潛力市場”備受質疑。

 

　　事實上，單就價格高低來判斷市場潛力顯然存在很大片面性。以信達生物、百濟神州和恒瑞醫藥最先獲批的霍奇金淋巴瘤適應癥來看，全國每年患者總數在6000人左右，在綜合考慮復發難治經典類型以及治療線數，每年用藥人數不超過2000人。

 

　　君實生物特瑞普利單抗面對的適應癥人群同樣較少，在2019年的新發黑色素瘤病人中，既往標準治療失敗之后的局部進展或轉移性黑色素瘤患者僅為2400人。

 

　　

 

　　來源：信達生物招股書

 

 

　　來源：君實生物招股書

 

　　不過，適應癥群體小不等于市場空間小。眾所周知，抗腫瘤藥物在臨床實踐中普遍存在超說明書（超適應癥）使用的情況，通過“小適應癥”上市再向“大適應癥”延伸，市場容量可以指數級擴大。此外，醫保藥品必須嚴格按照適應癥范圍使用，適應癥藥品價格需要接受醫保定價管理，而對于超說明書的擴大適應癥用藥，藥品價格則是按照產品原價或援助價格進行銷售，這部分增量市場競爭才是各家企業聚力的焦點。

 

　　對此，醫藥從業者也給出了更為明確的描述。行業人士介紹，腫瘤治療領域和常規疾病治療存在極大差別，細分領域存在非常多的臨床未被滿足需求，因此超說明書用藥在腫瘤領域非常常見，甚至可以說是必須的。

 

　　按照目前各大醫療機構的院內藥品管理規定要求，醫院藥事管理部門應對本醫療機構內超說明書用藥采取“準入制度”，臨床科室通過向醫院藥學部或藥事管理委員會以及倫理委員會提交超說明書用藥申請，獲得審核論證通過后即可進行臨床使用。

 

　　 “超說明書用藥可以通過醫院科室申請備案，在醫院允許的情況下可以進行超說明書處方。”上述業內人士同時強調，腫瘤領域和常規疾病不同，具體到臨床選擇還是需要個案分析，患者的選擇權要比常規疾病更加充分，患者知情和意愿格外重要。

 

　　在這種情況下，院內市場渠道的競爭態勢就可能發生巨大變化。以尿路上皮癌的適應癥為例，百濟神州的替雷利珠單抗已經進入醫保，君實生物的特瑞普利單抗后續相同適應癥獲批由于短期內無法直接納入醫保支付，在一段時間的渠道競爭中君實生物勢必面對更大壓力。

 

　　與之對應的另一種情況，若以非小細胞肺癌的適應癥為例，默沙東的帕博利珠單抗（Keytruda）擁有該領域的適應癥但并沒有納入醫保報銷，同時百濟神州和君實生物也沒有這個適應癥。那么，院內院外市場渠道端的競爭拼殺，考驗的就是企業在科室、醫生、患者群體的綜合推廣能力。

 

　　具體到PD-1領域，此前有市場觀點認為不同產品適應癥不同，每個企業的產品都是在差異化適應癥市場進行競爭，然而，可以明顯看出，實際情況卻并非如此。如果只把某單一適應癥的價格放在整體市場來作為評價標準，做出“價格下滑”導致市場容量極速壓縮的判斷不無道理。然而，在考慮全適應癥推廣的情況下，將各個企業產品價格綜合考量，無論是本土企業還是跨國藥企，即使算上買贈援助，一個患者的全年治療費用依然需要至少15萬～20萬元。

 

　　根據弗若斯特沙利文預測，2017年中國腫瘤登記年報綜合全國腫瘤登記地區癌癥發病率推算，全國腫瘤發病人數約420萬人/年，PD-1/L1抗體的潛在用藥人群已經超過340萬。

 

　　隨著老齡化趨勢增長，潛在用藥群體數量增加，以及腫瘤免疫治療在各癌種臨床治療基石地位逐步確立，多藥聯合不斷提升臨床療效，PD-1/L1作為一個極為特殊賽道，不僅可能容納8～10款產品，更可能在相當長的時間保持穩定市場空間。

 

 

　　正是由于抗腫瘤藥物“超說明書用藥”的特殊存在，對于企業而言，如果只有適應癥卻沒有醫保或進院優勢，相比之下，擁有醫保或進院優勢的企業反而更可能占據上風。

 

　　在2020年2月21日由國家衛生健康委等六部門聯合印發的《關于印發加強醫療機構藥事管理促進合理用藥的意見》中，明確推動各級醫療機構形成以基本藥物為主導的“1+X”用藥模式，其中“1”為國家基本藥物目錄；“X”為非基本藥物，應當經過醫療機構藥事管理與藥物治療學委員會充分評估論證，并優先選擇國家組織集中采購和使用藥品及國家醫保目錄藥品。

 

　　在國內醫藥市場環境中，若論藥品進院能力，本土企業能夠排在前列的無疑是以恒瑞醫藥、揚子江、齊魯制藥、正大天晴等為代表的主流大型綜合性企業。而大部分醫療機構，尤其是等級醫院，對于藥品的醫院準入都存在具體的標準和要求，產品是不是醫保藥物就是一條重要的價值“準繩”。

 

　　醫保藥品在醫院藥事管理委員會上會進院的通過概率無疑更高，因此通過醫保這個合規進院的通道就是極為明智的策略。去年信達生物的PD-1藥品降價64%進入醫保，彼時有觀點認為，恒瑞醫藥的推廣團隊龐大且成熟，百濟神州的銷售團隊早在接手新基團隊之后不斷擴大，而信達生物作為初創企業，商業化推廣團隊近乎從零開始，如果沒有“醫保”加持，產品進院會面臨極大挑戰。

 

　　 “全國各省醫院，尤其是大型醫院，合規要求非常嚴格，如果創新藥品不能進醫保，自費藥想要進院難度非常大，基本都要找醫院正院長或有藥品管理權的副院長級別，才可能拿到有限的幾個進院名額，僅靠科室申請想要做進去可能性非常小。”某企業大區經理如是介紹。

 

　　從結果來看，醫保對于企業產品不僅帶來了銷售紅利，也為成熟和完善商業化團隊帶來了積極作用。在信達生物發布的半年報中，截至2020年6月30日，達伯舒銷售增長約為177.7%，同時憑借醫保優勢迅速加快了進院程序，擴展主要城市和次級城市的覆蓋率，商業化團隊也從700人擴容到1100人。

 

　　從腫瘤領域的終端銷售視角來看，市場競爭分成幾個層面：第一層是“頂級專家”競爭，尤其是一系列全國學術大佬、省級大牌專家，也就是業內統稱的“KOL”，這部分工作往往依靠企業的市場部和醫學部；第二層是“一線地推”競爭，藥品進院能進多少家，多少醫院能開出處方，這就需要銷售團隊開展落地工作；第三層則是“患者服務”競爭，通過直接和患者建立連接，比如贈藥、建立患者社群、聯動患者組織等，基本類似于直營。

 

　　在產品沒有進醫保的情況下，企業更多的資源聚焦在頭部的KOL，但進了醫保之后，擺在本土企業面前的就是龐大的區域乃至基層市場，市場銷售團隊擴容和增加營銷推廣費用就不可或缺。

 

　　據了解，按照現在新藥物的常規進院周期，大型醫院基本都需要半年至一年的運作才能夠看到銷售成果，對于本土企業來講，剛剛進入醫保目錄的品種，能否將醫保利好真正轉化為銷量和銷售額，乃至適應癥之外的超適應癥市場，這無疑是企業必須面對的考驗，也考驗著企業銷售和推廣團隊“成色”。

 

　　君實生物今年8月份發布的半年報顯示，截至2020年6月30日，公司銷售團隊已經擁有516人，對比2019年年報發布的360人已經有所增加，然而，對比信達生物、百濟神州（千人規模）的銷售團隊數量，依然存在差距；恒瑞醫藥憑借數倍于君實生物、信達生物、百濟神州的商業化推廣隊伍，已然在此次醫保談判中獲得巨大市場期待，自12月23日股價106元，漲至最高點116元，總市值最高突破6000億元。

 

　　理論上，更多一線地推人員可以帶來更多的進院和銷售，這一點從部分企業商業化團隊的“人均生產力”水平或可見端倪。從企業半年報展現出的上半年銷售業績來看：君實生物561人團隊上半年特瑞普利單抗銷售收入為4.26億元，估算全年特瑞普利單抗有望超過9億元，初步計算人均生產力約為160萬元；信達生物1100人團隊半年銷售收入9.2億元，估算全年信迪利單抗有望超過20億元，人均生產力約為180萬元；百濟神州的替雷利珠單抗由于今年3月正式商業化上市，商業化市場表現有待長期跟蹤；恒瑞的卡瑞利珠單抗銷售收入并未在半年報中對外公布。

 

　　 “對于腫瘤領域來說，人均生產力一年200萬左右看起來并不算多，但考慮創新生物制藥企業大部分處于擴張期，人均生產力尚可接受。”前述大區經理分析認為，團隊發展到一定規模就不需要再擴張，后面伴隨新適應癥、新產品逐步導入，考驗才剛剛開始，未來本土企業的PD-1一年賣四五十億并非遙不可及，明年對于所有本土企業來說都必須搏一搏。

 

　　

 

　　來源：君實生物半年報

 

　

 

　　來源：信達生物半年報

 

　

 

　　來源：百濟神州財報

 

 

　　價格競爭更多是成本競爭，而只有當增量市場達到一定程度上的飽和，存量市場的獲客搏殺才需要通過赤裸裸的價格競爭。顯然，PD-1/L1市場還遠遠未到。

 

　　恒瑞醫藥、百濟神州、君實生物和信達生物除了在適應癥和渠道加緊布局，降價之后的成本控制，各家企業也在紛紛尋求更優的解決方案，其中產能擴充就成為了重中之重。

 

　　早前，各大生物制藥企業尚未有商業化產品時，由于產品管線多處在臨床試驗階段，企業生產能力僅需要滿足臨床批和注冊批的需要，加之眾多研發管線中多款產品需要合理分配產能，選擇一次性生物反應器進行發酵生產是主流選擇。

 

　　 “不銹鋼罐體清洗、滅菌過程中使用的純化水、注射用水、蒸汽都是要花錢的，所以如果生產數量不多，或者適應癥比較小，一次性罐可以滿足基本需要。”某制藥公司工藝研發負責人表示，如果是長期的商業化規模大生產，其實不銹鋼反應器更省錢，以6000L不銹鋼反應器為例，整套細胞培養罐成本5000萬元，一次性投入放在車間里可以用幾十年；一次性反應器最大2000L，配套的一次性細胞培養袋少則幾千多元則幾萬元，而且一種型號只對應一種袋子。

 

　　產品進入醫保目錄，銷售上量需求迫切，為進一步保障產品供應，降低成本，給未來激烈的市場競爭儲備更多“彈藥”，上述幾家本土企業已經開始著手布局不銹鋼工藝和生產：

 

　　信達生物此前曾在財報介紹正在運營5套1000L的生物反應器和6套3000L已完成GMP調試及工藝驗證的不銹鋼生物反應器，擴建后總產能將提高至23000L。據悉，信達生物正在杭州余杭經濟開發區建設新的生產基地，有望將抗體類產品項目再提高3000kg/年。

 

　　恒瑞醫藥此前披露《蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司抗體藥物產業化二期技術改造項目環境影響報告書》，在擴建前其產能為26500L（530kg/年），擴建后其產能將達到45940L（918.8kg/年）。

 

　　君實生物科創板招股書介紹，君實生物的2個生產基地包括蘇州吳江生產基地擁有3000L發酵能力，正在進行特瑞普利單抗注射液的商業化生產和臨床試驗用藥的生產；上海臨港生產基地一期項目產能30000L，已于2019年底投入試生產。

 

　　百濟神州的替雷利珠單抗此前的生產供應交付給德國的勃林格殷格翰公司負責，去年9月公司的廣州生物藥生產基地一期項目完成建設，產能為8000L；近日其二期項目也已經交付，引入技術化不銹鋼生物反應器，產能達到16000L，累計產能達到24000L。

 

　　截至目前，中國市場已經有8款上市PD-1/L1產品，后續還會有企業產品上市，而唯有當市場真正飽和之后再來談優勝劣汰，或許才是最為合適的語境。至少在現階段，PD-1/L1是迄今唯一在全球被證明可以容納多款“重磅炸彈”的細分領域。

 

　　僅在2019年全年，默沙東的Keytruda銷售額已經超過111億美元，BMS的Opdivo銷售額也達到了80.15億美元。除此之外，包括羅氏Tecentriq、阿斯利康Imfinzi、默克和輝瑞Bavencio、賽諾菲和再生元Libtayo等多款上市產品銷售額總計超過40億美元。全球PD-1/L1市場已經接近250億美元，以此帶動的聯合用藥的市場天花板似乎遙不可及。

 

　　2020年就要過去了，PD-1/L1這一前所未有的市場機遇，會否成為引導中國產業創新和市場洗牌的一個端口？在留言區留下您的看法吧！